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腫瘤免疫TIL療法的發展史和研究進展

2022-03-29 10:30
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 前言

過繼細胞治療(ACT)是一種利用患者自身免疫細胞來發現和消除腫瘤細胞的免疫療法,它利用患者自身(自體移植)或供體(異體移植)的免疫細胞來改善免疫功能。CAR-T目前是研究最熱門的領域,然而雖然CAR-T在血液腫瘤獲得了巨大的成功,對于實體瘤仍然療效有限。

腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)過繼療法在實體瘤的治療中展現了強大的療效,在黑色素瘤、宮頸鱗狀細胞癌和膽管癌等多種癌癥中引起客觀的腫瘤消退,大約25%的患者能夠完全治愈,一半以上的患者轉移瘤縮小。TIL具有多種TCR克隆性、優越的腫瘤歸巢能力和較低的靶向毒性,使其在治療實體瘤方面具有其他過繼性細胞治療方法無法比擬的優勢。盡管如此,TIL治療的成功應用目前仍局限于幾種類型的腫瘤。

下面我們來一起回顧TIL的發展歷史和目前臨床試驗的現狀,展望未來的臨床應用。

TIL的發展史

在上世紀50年代,隨著移植物抗腫瘤反應的發現以及T細胞在此過程中所起的關鍵作用,促使人們開始積極探索T細胞在抗腫瘤免疫中的作用。1982年,這一領域的先驅Steven Rosenberg博士和美國國立衛生研究院(NIH)的同事首次從多種小鼠腫瘤模型中分離出TIL,后來證明TIL聯合IL-2治愈100%MC38肝轉移結腸腺癌小鼠和50%的肺轉移小鼠,這為TIL治療晚期惡性腫瘤的臨床應用奠定了基礎。TIL在臨床上治療的最早嘗試可以追溯到1988年,在轉移性黑色素瘤中達到了60%的客觀有效率(ORR)。        

TIL的產生過程通常始于前快速擴增階段(pre-REP),在此階段TIL從腫瘤碎片中分離,并經過初步擴增。然后TIL在快速擴增階段(REP)中進一步擴增以響應刺激物,例如IL-2和/或飼養細胞。傳統的TIL產生是為了特異性的腫瘤識別而進行的,通常需要6-8周。然而,TIL在體外長期培養后容易衰竭,在患者體內不能長期存活。此外,體外培養自體腫瘤的成功率較低,導致接受TIL治療的患者退出率超過50%,極大地限制了其臨床應用。

為此,Rosenberg博士等人開發了一種“young TIL”的方法,這種方法可以在沒有體外腫瘤反應性選擇的情況下快速擴增TIL,從而顯著提高TIL產生的時間及其在體內的存活率和療效。后來,“Young TIL”在黑色素瘤患者中顯示出與傳統TIL相當的臨床結果。

已有研究表明,抗PD-1、抗4-1BB或抗CTLA-4可增加TIL的擴增。與單獨使用IL-2相比,IL-2/15/21聯合應用可增強肺癌和結直腸癌中TIL的擴增,提高CD8+T細胞百分比和TCR克隆多樣性。

TIL的組成和表型選擇

最近的研究表明,用于ACT的TIL的組成和表型在決定治療結果方面起著重要作用。在腫瘤免疫治療中,除了最多關注的CD8+T細胞,CD4+T細胞也在腫瘤排斥反應中發揮作用。例如,在一名膽管癌患者的TIL中鑒定出MHCII抗原HLA-DQO6限制性CD4+T細胞可以識別ERBB2IP突變。雖然大劑量的TIL使用未能顯示任何客觀的臨床反應,但富集了95%以上ERBB2IP突變反應性CD4+T細胞的TIL誘導了肝和肺轉移的顯著消退。同樣,過繼轉移產生IL-17的輔助性T細胞(Th17)可誘導持久的抗腫瘤免疫,表明CD4+T細胞的極化在決定抗腫瘤免疫中起著重要作用?偟膩碚f,這些數據表明,囊括CD4+和CD8+T細胞可能是產生有效的TIL-ACT的良好治療策略。

實際上,只有一小部分TIL(約30%)是腫瘤反應性的。選擇腫瘤反應性TIL可顯著縮短培養時間,減少輸注細胞數。PD-1在黑色素瘤反應性TIL上高表達,PD-1陽性TIL顯示出比PD-1陰性TIL更高的腫瘤反應性。此外,用4-1BB篩選的黑色素瘤患者腫瘤反應性TIL,與未選擇的TIL相比,顯示出增強的腫瘤反應性。

除了包含不同的T細胞亞群外,另一個與TIL持續性相關的因素是干細胞樣細胞的存在。最近的一項研究表明,少數具有干細胞樣表型的記憶祖細胞CD8+T細胞(CD39-CD69-)是癌癥完全消退和TIL持久存在的原因。

TIL治療實體瘤的特點

實體瘤區別于血液瘤的一些特性給開發有效的過繼細胞療法帶來重大挑戰。首先,實體瘤的高度異質性使得很難找到針對所有腫瘤細胞的理想靶點,針對單一腫瘤抗原通常導會致抗原丟失或更具攻擊性的克隆復發。其次,即使過繼轉移大量T細胞,大部分實體瘤也很難浸潤。還有,腫瘤微環境(TME)存在多種免疫抑制機制,使T細胞的功能很難充分發揮,這些抑制包括但不限于免疫抑制分子、細胞因子和代謝物的上調、共刺激分子的下調以及免疫調節細胞亞群的存在,如Tregs、MDSCs和TAMs。

TIL在治療實體瘤方面可能有一些獨特的優勢。首先,TIL由具有多個TCR克隆的T細胞組成,能夠識別一系列腫瘤抗原,因此與其它過繼性細胞治療(如CAR-T和TCR-T)相比,TIL在處理腫瘤異質性方面可能更具優勢。與此相一致,TIL在含有高突變負荷的實體瘤(如黑色素瘤)中顯示出比CAR-T更好的臨床療效。其次,在體內受腫瘤抗原刺激后,TIL往往主要由效應記憶T細胞(Tem)組成,其表面表達趨化因子受體,如CCR5和CXCR3。與腫瘤特異性TCR一起,TIL在轉移到患者體內后,可以很容易地定位于表達抗原的組織,包括腫瘤。最后,在TIL治療中很少報道靶向毒性,這可能是由于在T細胞免疫的早期發展過程中,TIL的TCR陰性選擇所致。

TIL的臨床研究進展

迄今為止,已經完成了許多TIL-ACT的臨床研究,其中一些研究顯示了令人鼓舞的結果。Iovance Biotherapeutics開發的商用自體TIL產品lifileucel(LN-145、LN-144和LN-145-S1)正處于II期臨床開發階段,用于治療不能切除或轉移的黑色素瘤、復發或轉移的頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、復發或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)。其中LN-145在27例至少接受過一次化療的晚期宮頸癌患者中顯示出了良好的初步療,觀察到44%的客觀響應率,包括1個CR和9個PR。FDA已經授予LN-145突破性療法,用于治療復發性、轉移性或持續性宮頸癌以及化療前后的疾病進展。

在2011年至2020年間,共有79項TIL治療的臨床試驗,包括22種TIL產品。試驗數量在2018年和2019年達到峰值。                    

目前,54%(43/79)的試驗正在進行,17%(13/79)的試驗已經完成,其余的試驗要么已經結束,要么已經終止。區域分析顯示,這些試驗中有51%(40/79)在美國進行,15%(12/79)在中國進行。

TIL療法目前主要作為二線治療進行臨床試驗。在大多數臨床試驗中,黑色素瘤仍然是頭號腫瘤類型,其次是NSCLC、卵巢癌和頭頸癌。到目前為止,TIL治療在轉移性黑色素瘤和晚期宮頸癌中已經顯示出令人印象深刻的臨床益處,甚至在使用檢查點抑制劑治療的患者中也是如此。NSCLC、結直腸癌(CRC)和乳腺癌也證明了初步療效。

然而,高劑量的IL-2作為支持輸注的TIL生長和活性的常規使用,可能會限制TIL治療的臨床應用。高劑量的IL-2通常會引起全身毒性,需要加強監測和護理,還可能促進抑制TIL抗腫瘤反應的調節性T細胞。盡管在低劑量或中劑量IL-2的試驗中可以達到30%以上的ORR,但大多數TIL試驗仍然采用高劑量IL-2輸注。此外,不可持續的體內存活和TME中的免疫抑制也是實現TIL治療最大的障礙。

盡管如此,TIL療法依然展現出其強大的腫瘤殺傷效果。截至2021年3月12日,有許多TIL -ACT臨床研究招募患者,包括膽道癌(NCT03801083)、轉移性葡萄膜黑色素瘤(NCT03467516)、婦科腫瘤(NCT04766320)、預處理轉移性三陰性乳腺癌(NCT04111510)、非小細胞肺癌(NCT04614103)的試驗,結直腸癌(NCT03904537)、卵巢癌(NCT04072263)、宮頸癌(NCT04443296)、復發或難治性卵巢癌、間變性甲狀腺癌、骨肉瘤或其他骨和軟組織肉瘤(NCT03449108)等。

新一代的TIL

為了降低大劑量IL-2的毒性,提高傳統TIL治療的體內存活率和功能,新一代TIL產品正在積極研究中。新一代TIL是一種轉基因TIL,通過病毒轉導過度表達一個感興趣的基因,或 者通過CRISPR或TALEN等技術敲除(KO)目標基因。

然而,新一代TIL的發展可能面臨一些重大挑戰;蚓庉嬙赥IL中可能在技術上很難實現,這是由于TIL的多種細胞組成以及不同的生長速率。此外,在TIL中選擇合適的靶向基因也是一個關鍵而具有挑戰性的問題。

到目前為止,新一代TIL在臨床上的嘗試主要集中在工程化TIL以過度表達細胞因子,如IL-2和IL-12。在一項I/II期試驗中,IL-2插入TIL后在體外顯示出存活率的提高,但在體內的持久性和臨床療效幾乎沒有改善。另一個I期試驗使用了NFAT誘導表達的IL-12工程化TIL,在轉移性黑色素瘤顯示出良好的臨床療效,使用比傳統TIL治療少10-100倍的細胞數量,獲得了63%的ORR,但是血清中IL-12和IFN-γ水平異常升高,且毒性顯著。

因此,新一代的TIL在進入臨床之前,需要對轉基因TIL進行全面的安全性和功能評價。除了體外鑒定外,還需要建立動物模型來更好地了解修飾TIL在體內的持久性、功能以及毒性。

小結

TIL-ACT是一種很有前途的新興實體瘤免疫治療方法,有望在不久的將來應用于臨床。TIL-ACT有不可否認的優點:a)強有力的、可重復的臨床反應;b)有能力使經過多次治療的晚期腫瘤患者受益,這些患者已經沒有其他治療選擇。

然而,與這些療法的生產和提供有關的挑戰有很多。因為必須為每個患者生產特定的產品,這需要高度專業化的良好生產規范(GMP)設施和訓練有素的員工,導致成本高昂。此外,生產過程需要時間,通常超過一個月,這對腫瘤進展迅速的患者來說可能太長。

這種治療方法還有很大的改進空間和更廣泛的應用,包括與免疫檢查點抑制劑的聯合應用,聯合溶瘤病毒也在探索中。盡管TIL療法在我國尚處于起步階段,國內整體行業的蓬勃發展營造了良好的宏觀環境,相信在各方的合作和共同努力下,TIL療法很快會使更多的實體腫瘤患者中收益。

參考文獻:

1.Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer.Front Immunol. 2021; 12: 690499.

2. Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solidtumors. BMC Med. 2021 Jun 11;19(1):140.

       原文標題 : 腫瘤免疫TIL療法的發展史和研究進展

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