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腫瘤源性外泌體與NK細胞的功能障礙

2022-03-25 11:48
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前言

癌細胞主動釋放多種可溶性生物分子,如細胞因子、趨化因子和生長因子,以建立腫瘤微環境。在過去的幾十年中,細胞外囊泡,特別是外泌體,被認為是癌細胞與基質細胞和遠處細胞溝通的重要工具。新證據表明,腫瘤源性外泌體(TDE)包含多種分子成分,包括脂質、膜相關蛋白、長非編碼RNA(lncRNAs)和miRNAs,它們參與腫瘤形成和侵襲的幾個過程,包括血管生成、增殖和生長、轉移和免疫逃逸。

大量研究表明,來源于腫瘤細胞的外泌體通過損害DC、NK細胞和T細胞的功能破壞抗腫瘤免疫。其中,NK細胞被認為是惡性細胞轉化的第一層防御,而腫瘤細胞可以通過不同的機制抑制NK細胞的功能,其中腫瘤外泌體在NK細胞功能障礙中起著關鍵作用。

TDEs可被NK細胞吸收或通過受體-配體相互作用誘導下游信號,從而下調其抗腫瘤活性。此外,腫瘤外泌體含有多種表面配體和生物分子,可干擾NK細胞的募集、細胞因子的產生、分子表達和細胞溶解活性。因此,了解TDEs在NK細胞功能障礙中的作用,對以NK細胞為基礎的腫瘤治療具有重要的臨床意義。

外泌體概述

1981年,外泌體首次被描述為由不同細胞類型在體外分泌的納米囊泡,其脂質成分不同于質膜,表明與簡單的膜出芽相比,其來源不同且更復雜。外泌體幾乎可以由所有類型的細胞分泌,包括免疫細胞、血液細胞、神經元細胞、上皮細胞以及癌細胞。它們含有通過生物發生過程從原始細胞中保留下來的蛋白質。

外泌體最終可進入循環,并已在多種生物液體(如血液、尿液、唾液或母乳)中檢測到,也可在惡性積液(如胸水和腹水)中檢測到。已有研究表明,外泌體還可以包含miRNA、信使RNA,甚至長的非編碼RNA,它們顯著參與外泌體的調節作用。              

         

外泌體的生物活性物質可以通過兩種主要方式影響受體細胞的代謝。第一種是外泌體表面蛋白與靶細胞受體的直接相互作用。第二種是內容物的內化,在與目標細胞的質膜融合后,或通過內吞、巨噬細胞吞噬。外泌體具有重要的臨床意義,尤其是在腫瘤中。

TDEs對NK細胞功能的影響

TDEs可通過質膜融合、內吞、吞噬、微胞飲和脂筏介導的內化被各種細胞(優先是免疫細胞)吸收。多個研究結果表明,腫瘤外泌體可以通過與細胞膜融合將其內容物輸送到NK細胞中,從而阻礙其抗腫瘤功能。

TDEs調節NK細胞的募集和遷移

有證據顯示,TDE積極影響癌癥和免疫細胞的募集和遷移,以建立腫瘤微環境和轉移生態位。先前的一項研究表明,腫瘤外泌體介導MDSC的遷移,并以CCL2依賴的方式促進小鼠乳腺癌細胞(4T1細胞)向肺的轉移。最近的一項研究表明,從AML患者分離的外泌體可以顯著減少NK-92細胞向腫瘤細胞的遷移。進一步的蛋白質組分析顯示,與從健康供體獲得的外泌體相比,AML外泌體在CXCL4、CXCL7和CCL5方面高度富集。

TDEs影響NK細胞的增殖和存活

多項研究支持TDEs主要通過下調免疫細胞的增殖和存活來促進腫瘤進展。在一項探索腫瘤外泌體對NK細胞增殖和存活的影響的先驅研究中,發現用小鼠乳腺癌(TS/a細胞)外泌體預處理可減少體外NK細胞的數量和百分比。隨后的研究發現,不僅TS/a外泌體,包括來自MDA231(人類乳腺癌)、A2058(人類黑色素瘤)和4T1(小鼠乳腺癌)細胞系的外泌體都可以顯著阻止IL-2誘導的NK細胞增殖。

對IL-2R下游信號通路的研究表明,經TDEs處理后,NK細胞中p42/p44和Akt(PI3K的底物)的活性沒有改變。然而,觀察到磷酸化STAT5水平降低,外泌體能夠抑制Jak3的表達,STAT5磷酸化的降低取決于TDEs的濃度。同樣,在用腫瘤外泌體處理的NK細胞中,也觀察到細胞周期蛋白D3及其底物Rb磷酸化水平的劑量依賴性降低。

TDEs改變NK細胞的細胞溶解活性

最近的研究表明,除了減少NK細胞數量外,腫瘤外泌體也是在腫瘤環境中降低NK細胞溶細胞活性的候選物。已經證明,用AML外泌體處理NK-92細胞可顯著抑制其對K562細胞的細胞毒性。同樣,經胰腺癌衍生的外泌體預處理的NK細胞對胰腺癌干細胞的細胞毒性降低。其他研究口腔癌來源的外泌體的結果顯示,與NK細胞在短時間內共同孵育后,NK細胞的口腔癌細胞殺傷作用可能會增加,但是通過增加孵育時間,NK細胞的細胞毒性顯著降低。這些發現表明,盡管TDEs可能在短時間內刺激NK細胞的細胞毒性,但長時間暴露于TDEs可抑制其細胞溶解功能,導致免疫逃逸和癌癥進展。

TDEs調節NK細胞產生細胞因子

TNF-α和IFN-γ是活化NK細胞產生的兩種主要細胞因子,協調抗腫瘤免疫反應。膽管癌的外泌體被發現顯著抑制NK細胞分泌TNF-α,降低其抗腫瘤功能。類似地,與胰腺癌衍生外泌體共同培養的NK細胞在TNF-1和IFN-γ產生方面有顯著降低,表明腫瘤外泌體可影響NK細胞細胞因子的產生。

TDEs改變NK細胞的受體和分子表達模式

已知NK細胞的功能受到激活和抑制性受體的嚴格調控。NKG2D和NKp30、NKp44、NKp46是NK細胞上重要的激活受體,它們的表達水平決定了NK細胞的抗腫瘤能力。另一方面,NKG2A(NK細胞最重要的抑制性受體之一)的表達與其抗腫瘤活性呈負相關。

事實上,腫瘤細胞利用不同的機制操縱NK細胞上這些分子的表達,從而改變NK細胞抗腫瘤能力,導致腫瘤進展。TDEs極有可能在受體和分子表達的改變中發揮作用,從而導致腫瘤相關NK細胞功能障礙。最近,研究人員調查了口腔癌源性外泌體(OCEX)對NK細胞NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46和NKG2A表達的影響,發現OCEX在給予后24小時內顯著上調NK92MI細胞上激活受體(NKG2D、NKp30、NKp44和NKp46)的表達,而NKG2A的表達在同一時間顯著降低。進一步的實驗顯示,在7天的時間內,NK細胞上激活受體的表達逐漸減少,而在這段時間內,未觀察到NKG2A表達的顯著變化。由于腫瘤不斷向周圍微環境和循環釋放外泌體,因此NK細胞更可能持續暴露于腫瘤外泌體,最終導致NK細胞的細胞毒性功能喪失。

TDEs介導NK細胞功能障礙的分子基礎

腫瘤外泌體可通過多種機制主動誘導免疫抑制。其表面的各種免疫抑制蛋白以及TDE的脂質和RNA(miRNA、lncRNA等)含量可影響免疫細胞,包括NK細胞。

NKG2D的配體(MICA/B和ULBP1-6)

NK細胞持續暴露于腫瘤細胞表面表達的配體已被證明會導致NK細胞異常。研究表明,激活NKG2D的配體MHC I類相關鏈(MIC)A和MICB可以從腫瘤細胞中脫落,它們在患者血漿中的存在與受損的NK細胞反應和疾病進展密切相關。MICA和MICB在腫瘤外泌體中的存在已被證實,因此,外泌體MICA/B可能能夠改變NKG2D表達,已經發現AML外泌體富含膜相關MICA/MICB,被認為是NKG2D下調和伴隨NK細胞毒性降低的原因。

其它研究發現腫瘤細胞也釋放外泌體ULBP3,與可溶性ULBP2相比,外泌體ULBP3對NKG2D下調更有效,限制了NK細胞的細胞毒性活性。這些結果可能部分解釋了白血。馨土龌颊吲R床觀察到的NK細胞功能障礙,提示NKG2D的外泌體配體在腫瘤相關NK細胞異常中起著關鍵作用。

TGF-β

眾所周知, TGF-β參與免疫反應調節的廣泛過程,它對包括NK細胞在內的免疫細胞具有抑制作用。最近的研究表明,腫瘤外泌體也攜帶高水平的膜相關TGF-β,其可誘導與其可溶性對應物類似的免疫抑制作用。目前有多份研究報告顯示,從AML和透明細胞腎細胞癌(ccRCC)患者或間皮瘤細胞分離的外泌體含有顯著高水平的成熟TGF-β。

此外,由于低氧腫瘤微環境已被證實調節TGF-β信號傳導和外泌體內容物裝載,研究人員還研究了低氧是否會影響非小細胞肺癌(NSCLC)衍生外泌體上NK配體和TGF-β的表達。盡管未觀察到NK配體表達的顯著變化,但有趣的是,與常氧腫瘤細胞相比,從缺氧細胞分離的TDEs有顯著更高的TGF-β水平。

腺苷與糖代謝

腺苷(ADO)是公認的免疫細胞功能抑制劑。研究表明,在存在攜帶CD39/CD73的腫瘤外泌體的情況下,NK細胞能夠從外源性ATP產生ADO。并且由于NK-92細胞攜帶A2AR,ADO激活NK-92細胞上A2AR的自分泌信號很可能部分導致NK-92細胞的功能喪失。

此外,營養素攝取和葡萄糖代謝對NK細胞的正常反應也很重要。CD71(轉鐵蛋白受體)、CD98(大型中性氨基酸轉運體)和2-NBDG是NK細胞三個常用的代謝參數。然而,胰腺癌細胞衍生的外泌體可顯著降低NK細胞中CD71和CD98的表達及其葡萄糖攝取能力。

Fas-L、survivin、B7-H3和PD-L1

越來越多的證據表明,TDEs含有大量的膜相關蛋白,這些蛋白在腫瘤免疫逃逸中起著至關重要的作用。一些研究表明,攜帶Fas-L的TDE可誘導CD8+T細胞凋亡。在一項關于淋巴瘤的研究中,發現淋巴瘤衍生的外泌體富含Fas-L和Survivin,研究結果顯示,使用淋巴瘤衍生的外泌體可下調NK細胞上NKG2D的表達,并降低穿孔素、顆粒酶B、TNF-α和IFN-γ的蛋白水平,這可能是Fas-L/Survivin依賴性的。

B7-H3是B7家族蛋白的一個成員,是另一個檢查點分子,已被證明可在多種腫瘤中具有免疫抑制作用。人們發現,膠質母細胞瘤細胞通過外泌體方式分泌B7-H3,從而抑制NK介導的腫瘤溶解。此外,大多數TDE的最新研究指出,外泌體在通過PD-L1/PD1軸的腫瘤免疫逃逸中也起著重要作用。

RNA

除蛋白質外,TDE還含有可被其他細胞(包括NK細胞)吸收并改變其功能的mRNA、microRNA和lncRNAs。研究發現肝癌來源的外泌體含有高水平的miR-92b,含有miR-92b的外泌體可顯著誘導NK-92細胞中的miR-92b表達,表明腫瘤可以通過外泌體主動將抑制性生物分子(包括miRNA)轉移至浸潤性NK細胞。通過TDEs轉移miR-92b可顯著抑制NK-92細胞上CD69的表達,并降低其對親代Hep3B腫瘤細胞的細胞毒性。此外,發現miR-92b的過度表達與肝癌細胞系的遷移增強有關。

小結

從迄今為止TDEs對NK細胞影響的研究中可以清楚地看出,腫瘤外泌體是腫瘤免疫抑制的重要參與者。TDEs通過多種機制和內容物分子參與腫瘤NK細胞的功能障礙。因此,深入了解TDE介導的NK細胞功能障礙的病理作用和機制,我們將能夠進一步提高NK細胞以及其他免疫療法在治療癌癥方面的治療潛力。

參考文獻:

1.Cancer exosomes and natural killer cellsdysfunction: biological roles, clinical significance and implications forimmunotherapy. Mol Cancer. 2022; 21: 15.

       原文標題 : 腫瘤源性外泌體與NK細胞的功能障礙

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